INFLAMACION CEREBRAL

Literalmente, encefalitis significa inflamación del cerebro, pero generalmente este término se emplea para referirse a la inflamación del cerebro provocada por un virus. Se trata de una enfermedad poco habitual, que ocurre en aproximadamente 0,5 de cada 100.000 personas -más habitualmente niños, ancianos y personas con el sistema inmunitario debilitado (es decir, con VIH/SIDA o cáncer).
SE reciben varios miles de notificaciones sobre casos de encefalitis (también conocida como encefalitis vírica o aséptica), los expertos sospechan que hay muchos más casos que no se notifican debido a la levedad de los síntomas.

Signos y síntomas

Entre los casos propios de los casos de encefalitis más leves se incluyen los siguientes:

• fiebre
• dolor de cabeza
• falta de apetito
• pérdida de energía
• malestar general

En los casos de encefalitis más graves, es más probable que la persona tenga fiebre alta y cualquiera de una serie de síntomas relacionados con el sistema nervioso central, incluyendo los siguientes:

• fuerte dolor de cabeza
• náuseas y vómitos
• rigidez de cuello o nuca
• confusión
• desorientación
• cambios de personalidad
• convulsiones
• problemas de habla o audición
• alucinaciones
• pérdida de memoria
• somnolencia
• coma

Es más difícil detectar algunos de estos síntomas en los lactantes, pero sigue habiendo algunos signos importantes en que nos podemos fijar, como los siguientes:

• vómitos
• fontanelas prominentes o abultadas
• llantos inconsolables o que parecen empeorar cuando se coge al bebé en brazos o se manipula de algún modo
• rigidez corporal

Puesto que la encefalitis puede seguir o acompañar a las enfermedades víricas comunes, a veces aparecen antes los signos y síntomas característicos de estas enfermedades. Pero a menudo la encefalitis aparece sin previo aviso.

Causas

Puesto que la encefalitis puede estar provocada por muchos tipos de gérmenes diferentes, la infección se puede contraer de varias formas distintas.
De los muchos tipos diferentes de virus que pueden provocar la encefalitis, uno de los más peligrosos y la causa más frecuente de encefalitis es el virus del herpes simple (VHS). El virus del herpes es el mismo virus que provoca las pupas labiales o calenturas, pero, cuando ataca al cerebro, este virus puede ser a veces mortal. Afortunadamente la encefalitis por VHS es muy poco frecuente.
La encefalitis puede ser una complicación muy rara de la enfermedad de Lyme transmitida por las garrapatas, o de la rabia transmitida por animales portadores de esta enfermedad.
Los mosquitos también pueden transmitir virus que provocan varios tipos de encefalitis, incluyendo la encefalitis del Nilo occidental, la encefalitis de San Luis y la encefalitis equina occidental. Durante los últimos años, en EE.UU. ha habido cierta preocupación sobre la propagación del virus del Nilo occidental, transmitido a los humanos por mosquitos que han contraído el virus al picar a pájaros infectados.
Las formas más leves de encefalitis pueden seguir o acompañar a las enfermedades típicas de la infancia, como el sarampión, las paperas, la varicela, la rubéola y la mononucleosis. Los virus como el de la varicela se contagian principalmente a través de los fluidos segregados por la nariz y de la garganta, habitualmente al toser o estornudar.
Menos frecuentemente, la encefalitis puede estar provocada por una infección bacteriana, como la meningitis bacteriana, o puede ser una complicación de otras enfermedades infecciosas como la sífilis. Ciertos parásitos, como los que transmiten la toxoplasmosis, también pueden provocar una encefalitis en personas con el sistema inmunitario debilitado.

Contagio

La inflamación cerebral, en sí misma, no se puede contagiar, pero cualquiera de los distintos virus que provocan la encefalitis sí se puede contagiar. Por descontado, el mero hecho de que un niño se infecte con determinado virus no significa que vaya a desarrollar una encefalitis. De todos modos, para mantenerse sanos, los niños deben evitar el contacto con toda persona que tenga encefalitis.

Prevención

La encefalitis no se puede prevenir salvo intentando prevenir las enfermedades que pueden desembocar en una encefalitis. La encefalitis que puede acompañar o seguir a las enfermedades típicas de la infancia, como el sarampión, las paperas y la varicela, se puede prevenir en gran medida administrando las vacunas contra estas enfermedades en los momentos pertinentes. Asegúrese de que su hijo lleva al día el calendario de vacunaciones sistemáticas recomendado por el pediatra. Asimismo, los niños deben evitar el contacto con cualquier persona que padezca encefalitis.
En las áreas geográficas donde la encefalitis puede ser transmitida a través de picaduras de insectos, sobre todo mosquitos, los niños deben:

• Evitar estar al aire libre al atardecer y el amanecer (cuando los mosquitos están más activos).
• Llevar ropa protectora, como camisas de manga larga y pantalones largos.
• Utilizar repelentes contra insectos.

Asimismo, usted deberá evitar que haya agua estancada en su casa, incluyendo cubos llenos o medio llenos, baños para pájaros, abrevaderos y jarrones con flores, porque son campos de cultivo idóneos para la proliferación de mosquitos.
Las medidas para evitar las picaduras de garrapata incluyen:

• Limitar el contacto de su hijo con la tierra, las hojas y la vegetación.
• Vestir a su hijo con camisas de manga larga y de colores claros y con pantalones largos.
• Inspeccionar frecuentemente a sus hijos y mascotas en busca de garrapatas.

Duración

En la mayoría de tipos de encefalitis la fase aguda de la enfermedad (cuando los síntomas son más graves) suele durar un máximo de una semana. La total recuperación puede tardar más tiempo, a menudo varias semanas o meses.

Diagnóstico

Los médicos utilizan varias pruebas para diagnosticar la encefalitis, incluyendo:

• Pruebas de diagnóstico por la imagen, como la tomografía computerizada (TC) o la resonancia magnética (RM), para comprobar si el cerebro está inflamado o presenta alguna hemorragia u otras anomalías.
• Electroencefalograma (EEG), que registra las señales eléctricas cerebrales, para comprobar si existen ondas cerebrales anómalas.
• Análisis de sangre para confirmar la presencia de bacterias o virus en la sangre y si la persona está fabricando anticuerpos (proteínas específicas que luchan contra la infección) como reacción contra determinado germen.
• Punción lumbar para recoger líquido cefalorraquídeo (el fluido que hay alrededor del cerebro y la médula espinal) a fin de detectar posibles signos de infección.

Tratamiento

Algunos niños con formas muy leves de encefalitis se pueden tratar en casa, pero la mayoría deben ingresar en un hospital, a menudo en la unidad de cuidados intensivos. Los médicos les controlarán atentamente la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y la respiración, así como los fluidos corporales para impedir que el cerebro se inflame todavía más.
Puesto que los antibióticos no son eficaces contra los virus, no se utilizan para tratar la encefalitis. De todos modos, se pueden utilizar fármacos antivirales para tratar algunos tipos de encefalitis, sobre todo el tipo provocado por el virus del herpes simple. En algunos casos se administran corticosteroides para reducir la inflamación cerebral. Si el niño tiene convulsiones, es posible que le administren fármacos anticonvulsivantes.
Los medicamentos de venta sin receta, como el paracetamol, se pueden utilizar para tratar la fiebre y el dolor de cabeza.
La mayoría de personas que contraen una encefalitis se recuperan por completo. En un reducido porcentaje de casos, la inflamación cerebral provoca lesiones cerebrales permanentes y complicaciones duraderas, como trastornos del aprendizaje o del habla, pérdida de memoria o problemas de control muscular. En estos casos puede ser necesaria la logopedia, la fisioterapia y/o la ergoterapia o terapia ocupacional.
En contadas ocasiones, si la lesión cerebral es grave, la encefalitis puede ser mortal. Los lactantes de menos de un año y los adultos de más de 55 años tienen mayor riesgo de muerte por encefalitis.

Cuándo llamar al pediatra

Llame al pediatra si su hijo tiene fiebre alta, sobre todo si está pasando una enfermedad típica de la infancia (sarampión, paperas, varicela) o recuperándose de una.
Solicite atención médica inmediata si su hijo presenta cualquiera de los siguientes síntomas:

• fuerte dolor de cabeza
• convulsiones
• rigidez de cuello o nuca
• incapacidad de mirar a las luces fuertes
• visión doble
• dificultad para andar
• problemas de habla o audición
• dificultad para mover un brazo o una pierna
• pérdida de sensibilidad en cualquier parte del cuerpo
• cambios repentinos de personalidad
• problemas de memoria
• somnolencia o letargo extremos
• pérdida de conciencia

Si su hijo es todavía un lactante y presenta cualquiera de los siguientes síntomas, solicite atención médica inmediata:

• fiebre alta, o cualquier fiebre que supere los 38º C en bebés de menos de 3 meses
• fontanelas prominentes o abultadas
• cualquier rigidez
• flacidez o falta de tono
• somnolencia o letargo
• falta de apetito o reducción de la ingesta
• vómitos
• llantos inconsolables

APOPTOSIS

La apoptosis es una forma de muerte celular, que está regulada genéticamente.
La muerte celular programada es parte integral del desarrollo de los tejidos tanto de plantas (viridiplantae) como de animales pluricelulares (metazoa). En animales, la forma de muerte celular programada más corriente es la "apoptosis". Cuando una célula muere por apoptosis, empaqueta su contenido citoplasmático, lo que evita que se produzca la respuesta inflamatoria característica de la muerte accidental o necrosis. En lugar de hincharse o reventar y por lo tanto, derramar su contenido intracelular dañino enzimático, hacia el espacio extracelular-, las células en proceso de apoptosis y sus núcleos se encogen, y con frecuencia se fragmentan conformando vesículas pequeñas que contienen el material citoplasmático. De esta manera, pueden ser eficientemente englobadas vía fagocitosis y, consecuentemente, sus componentes son reutilizados por macrófagos o por células del tejido adyacente.
'Control del suicidio' celular

Una sección del hígado de un ratón mostrando una célula apoptósica indicada con una flecha.

Supervivencia

En los ciclos metabólicos, las células reciben y emiten moléculas. A estas señales, se las denomina Señales de supervivencia, y son las responsables de mantener a la unidad biológica en un estado óptimo. En las comunicaciones celulares, estas señales están encaminadas a informar a la población celular cuando el medio no es propicio.

Proceso

Cuando el medio no es propicio, se ejecuta un programa de suicidio celular denominado apoptosis. Este programa produce la muerte de la célula de manera controlada. La unidad biológica no es capaz de sostener la homeostasis. Las células más viejas cuentan con mitocondrias más dañadas, por lo que la capacidad de aportar ATP se ve mermada, si a eso le unimos las condiciones del medio, el resultado es evidente: Las más viejas son las que menos se alimentan en un medio precario. A su vez, la ralentización de los ciclos metabólicos descompensa otras funciones celulares, y lo que antes tenía una cancelación de cargas favorable para la vida, ahora ha de recurrir a otras formas de cancelar la carga, produciendo la expresión de genes que desemboca en la apoptosis.

Ejecución del programa genético

La apoptosis se caracteriza por: activación de caspasas, reducción del volumen celular, fragmentación nuclear (cariorrexis), exposición del lípido fosfatidilserina en la cara externa de la membrana plasmática, y formación de cuerpos apoptóticos. La ejecución en sí depende bien de factores externos a la célula (generalmente variaciones de concentración de factores de crecimiento, estímulos para la permanencia en el tejido o bien estímulos apoptóticos directos desde linfocitos) activando el ligando de FAS en la membrana celular, o bien de factores internos en los que la célula expresa metabólicamente su programa de muerte celular como consecuencia de un daño celular. Se debe matizar "daño", puesto que en este contexto, daño implica desde oxidación por radicales libres que la célula evalúa como irreparable hasta el acortamiento de telómeros debido a sucesivos ciclos de división celular, lo cual, en última instancia, produciría daño genético por pérdida de información en caso de nuevas divisiones celulares, pasando esta definición de "daño" por todos los que generan apoptosis, ninguno de los cuales sería suficiente para suspender el programa (en su caso hablaríamos de célula tumoral, es decir, aquella que debiendo ejecutar su programa de apoptosis no lo hace y continúa dividiéndose).
La apoptosis es un fenómeno biológico fundamental, permanente, dinámico e interactivo. Existen mecanismos pro- y anti-apoptóticos, regulados genéticamente, que actúan de forma activa (pues consumen energía) y equilibrada. Como función necesaria para evitar la sobreproducción celular se sospechaba de su existencia, pero es un proceso ordenado y "silencioso" que no produce reacción tisular y por ello difícil de captar. En 1972, Kerr y col., estudiando orgánulos en células neoplásicas, detectaron que muchas células desaparecían en los cultivos. Esto llevó al estudio de imágenes cinemáticas que mostraron mediante microscopía electrónica las alteraciones que sufre la célula en un proceso que es de corta duración, durando en tales cultivos menos de una hora.
La apoptosis puede estar frenada, en equilibrio o estimulada. Por ejemplo, está frenada durante el desarrollo de espermatogonias, en las criptas de las glándulas intestinales (que es un epitelio de crecimiento rápido) y durante la lactancia en su período preparatorio, en que el tejido mamario aumenta su masa celular. Está en equilibrio respecto de la mitosis en los tejidos adultos sanos. Es muy significativo su rol homeostático en la médula ósea, donde debe destruir de manera constante la mitad de una inmensa cantidad de células que sólo en leucocitos significa 5 x 10¹¹ cada 24 h. Está estimulada cuando existen células envejecidas, mutadas, neoplásicas o no neoplásicas, alteradas por tóxicos y las que están en proceso de metamorfosis o atresia. Se ha estudiado esta condición en neutrófilos envejecidos, en megacariocitos con citoplasma agotado por producción excesiva de plaquetas, en la atresia folicular del ovario, en folículos pilosos en evolución y en la mama durante la involución post-lactancia.

 Apoptosis y necrosis

Dos formas de muerte celular son habituales en el organismo: necrosis y apoptosis. Las características morfológicas de ambas permiten, en la mayoría de los tejidos, establecer claras diferencias.
A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la destrucción progresiva de la estructura con alteración definitiva de la función normal en un daño irreversible. Este daño está desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y traumatismos mecánicos. En la apoptosis el proceso afecta a determinadas células, no necesariamente contiguas, y no a todas en un área tisular. La membrana celular no se destruye, lo que impide el escape al espacio extracelular de su contenido resultando un proceso "silencioso" sin inflamación. En el citoplasma se produce granulación fina, con conservación de algunos orgánulos, en especial las mitocondrias que tienen un rol interactivo importante. A nivel nuclear la cromatina se condensa. La membrana celular se recoge sobre las eminencias globuliformes que forman los elementos deteriorados del citoplasma y núcleo. Finalmente, fagocitos captan la célula en su totalidad impidiendo que se produzca alarma en el resto del tejido. Se ha demostrado, al menos en tejidos epiteliales, que si algo de material apoptótico escapa a la acción de los fagocitos es captado por células vecinas. La participación de células vecinas en este proceso se manifiesta además por la capacidad de éstas de enviar señales moleculares a la célula que debe morir como mecanismo complementario al que desarrolla la célula misma cuando se determina molecularmente su autodestrucción.
El proceso de apoptosis dura entre 30 minutos y varias horas en células en cultivo. El estudio e identificación específico de cuerpos apoptóticos se ha logrado con tinciones derivadas de la uridina (TUNEL en que la U corresponde a uridina). Sin embargo, en algunas células como las neuronas, la uridina tiñe también tejidos necróticos perdiendo la especificidad. En tales casos se recurre a anticuerpos monoclonales capaces de reconocer fragmentos de ADN integrados en los cuerpos apoptóticos. La imagen que da la apoptosis al microscopio electrónico se caracteriza por la presencia de fragmentos de cromatina agrupados en conglomerados globuliformes, la granulación fina del contenido citoplasmático, la persistencia de algunos orgánulos hasta el final del proceso, como las mitocondrias, y la integridad de la membrana celular.

 Mecanismo

Dado que la apoptosis actúa como oponente a la mitosis, es muy importante su relación con el ciclo celular. En el ciclo celular hay cuatro fases: mitosis (M), fase de control celular G1, síntesis de ADN (S) y fase de control G2. La apoptosis puede iniciarse en el tercio final de G1 para impedir que una célula dañada ingrese a la fase de síntesis de manera que las mutaciones no se reproduzcan durante la replicación del ADN y en la fase G2 para impedir que las células que no hayan llegado a la madurez entren en mitosis.
En el mecanismo molecular que controla la apoptosis actúan varios agentes, de los cuales uno de los más importantes y mejor estudiados es el complejo de cisteinil-aspartato proteasas (caspasas). Se han descrito 11 caspasas en células humanas que provocan una degradación proteica bien definida hasta llegar a la formación de cuerpos apoptóticos. Algunas caspasas son "iniciadoras" y otras "efectoras" del proceso catalítico, actuando sobre endonucleasas que son las responsables directas de la fragmentación del ADN. La cadena de degradación proteica tiene sucesivos clivajes dependientes de la ubicación del ácido aspártico que se repite en la estructura de la enzima. Se han descrito varios cientos de sustratos de caspasas. La activación de las caspasas, que existen en calidad de pro-caspasas inactivas, se produce por diversas vías en que participan varios complejos moleculares.

Vía extrínseca

La vía extrínseca o de los "receptores de muerte" establece conexiones con el espacio extracelular, recibiendo señales proapoptóticas desde el exterior y de las células vecinas. Dos familias de receptores se han identificado con estas características: la proteína Fas y el factor de necrosis tumoral (TNF).
La proteína transmembrana Fas en su porción intracelular enlaza con un factor intermedio denominado FADD (factor associated death domain), nombre que sólo señala que está comprometido con la zona de la molécula Fas que participa en la muerte celular, activando las caspasas-8 y -10. En cambio, si la parte interna de la molécula se asocia a otro factor llamado DaXX, se activan proteín-kinasas que conducen al efecto contrario, es decir, estimulan el ciclo celular y la mitosis. Esta vía Fas permanece inactiva hasta que se produce en su parte externa el enlace con un cofactor llamado ligando Fas, proteína que actúa como detonador que enciende una vía en que sólo las caspasas están inactivas y el resto de la cadena está preparado para recibir el enlace exterior. Esta característica permite actuar con gran rapidez sin necesidad de sintetizar otros factores.
Algo similar sucede con el otro receptor de membrana TNF. Su porción intracelular conecta con proteínas como Tradd (TNF receptor associated death domain) y Raidd (receptor associated interleukine death domain) que activan caspasas "iniciadoras" de la apoptosis. Pero si se asocian a otro complejo llamado Traf (TNF receptor associated factor) activan proteín-kinasas y estimulan la proliferación celular, es decir, el efecto contrario.

 Vía intrínseca o mitocondrial

Otra vía de inducción de apoptosis es la vía llamada mitocondrial. Las proteínas de la familia de Bcl-2 regulan la apoptosis ejerciendo su acción sobre la mitocondria. La activación de proteínas pro-apoptóticas de la familia de Bcl-2 produce un poro en la membrana externa de las mitocondrias que permite la liberación de numerosas proteínas del espacio intermembrana; entre ellas, el citocromo c.
El citocromo c, una vez en el citosol, activa un complejo proteico llamado "apoptosoma", que activa directamente a la caspasa-9. Una vez que la caspasa-9 está activada, ésta activa a las caspasas efectoras como la caspasa-3, lo que desencadena las últimas fases de la apoptosis.
Las proteínas de la familia de Bcl-2 se agrupan en tres familias: la familia de las proteínas antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-Xl, Mcl-1 y otras); la familia de proteínas proapoptóticas de tipo "multidominio" (Bax y Bak) y las proteínas proapoptóticas de tipo "BH3-only" (Bid, Bim, Bad y otras). Las proteínas tipo multidominio pueden producir poros por si solas en liposomas, lo que indica que probablemente son suficientes para formar el poro mitocondrial que permite la liberación del citocromo c. Las proteínas tipo BH3-only activan a estas proteínas, y las antiapoptóticas inhiben la formación del poro. Estas proteínas son los reguladores más importantes del proceso de apoptosis.
Además de la salida de citocromo c desde la mitocondria, otra proteína llamada SMAC/DIABLO, que es inhibidor de los inhibidores de caspasas (IAPS) sale de la misma. Así se tiene una vía en la que la caspasa efectora está libre de actuar (dado que sus inhibidores fueron neutralizados por SMAC/DIABLO).
La vía mitocondrial puede conectarse también con la vía de receptores de muerte, ya que una vez activada la caspasa-8 por dichos receptores, esta caspasa activa a la proteína Bid, lo que provoca la apertura del poro mitocondrial y la activación de la caspasa-9.

 Funciones de la apoptosis

Eliminación de tejidos dañados o infectados

La apoptosis puede ocurrir, por ejemplo, cuando una célula se halla dañada y no tiene posibilidades de ser reparada, o cuando ha sido infectada por un virus. La "decisión" de iniciar la apoptosis puede provenir de la célula misma, del tejido circundante o de una reacción proveniente del sistema inmune. Cuando la capacidad de una célula para realizar la apoptosis se encuentra dañada (por ejemplo, debido a una mutación), o si el inicio de la apoptosis ha sido bloqueado (por un virus), la célula dañada puede continuar dividiéndose sin mayor restricción, resultando en un tumor que puede ser de carácter canceroso. Por ejemplo, como parte del "secuestro" del sistema genético de la célula llevado a cabo por los virus del papiloma humano (VPH), un gen denominado E6 se expresa originando un producto que degrada la proteína p53, vital para la ruta apoptótica.
También condiciones de estrés como la falta de alimentos, así como el daño del ADN provocado por tóxicos o radiación, pueden inducir a la célula a comenzar un proceso apoptótico. Pero no toda la muerte celular ocurre por apoptosis; también existe la necrosis, una forma descontrolada de muerte celular. Una ejemplo sería la necrosis mediada por la enzima nuclear, poli-ADP-ribosa polimerasa-1 (PARP-1), crucial en el mantenimiento de la integridad genómica. Un activación masiva de dicha enzima puede vaciar la célula de nucleótidos ricos en energía, provocando una cadena de transducción de señales del núcleo a la mitocondria que iniciaría la necrosis.

 Desarrollo

Durante el desarrollo embrionario la apoptosis regula el crecimiento celular y tisular, desde la desaparición de las membranas interdigitales para el desarrollo normal de los dedos hasta la apoptosis en el ojo para la correcta formación del cristalino y los párpados pasando por multitud de procesos en estudio.
En los animales que pasan por distintos estadios la apoptosis que regula el desarrollo controla además el paso de un estado de crecimiento al siguiente (larva, ninfa, juvenil, adulto, etc.). En el caso de las ranas la apoptosis controla, durante la metamorfosis, la desaparición de la aleta caudal de los renacuajos.

 Homeostasis

En un organismo adulto, la cantidad de células que componen un órgano o tejido debe permanecer constante, dentro de ciertos límites. Las células de la sangre y de piel, por ejemplo, son constantemente renovadas por sus respectivas células progenitoras. Por lo tanto, esta proliferación de nuevas células tiene que ser compensada por la muerte de otras células. A este proceso se le conoce como homeostasis, aunque algunos autores e investigadores han sugerido homeocinesis como un término más preciso y elocuente.
La homeostasis se logra cuando la relación entre la mitosis y la muerte celular se encuentra en equilibrio. Si este equilibrio se rompe, pueden ocurrir dos cosas:

• Las células se dividen más rápido de lo que mueren, desarrollando un tumor.
• Las células se dividen más lentamente de lo que mueren, produciéndose un grave trastorno de pérdida celular.

Ambos estados pueden ser fatales o potencialmente dañinos.

Regulación del sistema inmunitario

Ciertas células del sistema inmunitario, los linfocitos B y linfocitos T, son sofisticados agentes de la respuesta defensiva del organismo frente a infecciones así como células propias que hayan adquirido o desarrollado algún tipo de malignidad. Para llevar a cabo su trabajo, las células B y T deben tener la habilidad de discriminar lo propio de lo extraño y lo sano de lo enfermo, gracias a la especialidad de sus receptores. De hecho, los linfocitos T citotóxicos pueden ser activados por fragmentos de proteínas expresadas inapropiadamente (derivadas, por ejemplo, de una mutación maligna) o por antígenos extraños producidos como consecuencia de una infección intracelular. Después de activarse tienen la capacidad de migrar, proliferar y reconocer las células afectadas, induciendo una respuesta de muerte celular programada.
Los receptores de las células B y T inmaduras no se generan por procesos de una elevada precisión, sino por procesos aleatorios de elevada capacidad para generar variabilidad. Esto significa que muchas de estas células inmaduras pueden no ser efectivas (porque su receptor no sea capaz de unir ningún antígeno conocido) o ser peligrosas para el propio organismo porque sus receptores sean capaces de reconocer con elevada afinidad antígenos propios. Si estas células fuesen liberadas sin otros procesamientos, muchas podrían volverse autorreactivas y atacar células sanas. El mecanismo por el que el sistema inmune regula este proceso es la eliminación tanto de los no efectivos como los potencialmente autorreactivos mediante apoptosis.
Como se ha descrito en los anteriores apartados, todos los tejidos dependen de una continua recepción de señales de supervivencia. En el caso de las células T, mientras se desarrollan y maduran en el timo, las señales de supervivencia dependen de su capacidad para reconocer antígenos extraños. Aquellas que no superan esta prueba, alrededor de un 97 % de las células T producidas, son eliminadas por apoptosis. Las supervivientes son testadas a su vez frente a antígenos propios, y aquellas que reconocen estos antígenos con elevada afinidad son eliminadas de la misma manera.
Por lo tanto, el desarrollo de un sistema inmune maduro y efectivo depende de una serie de reguladores positivos y negativos de las vías de apoptosis.

Patologías vinculadas con la apoptosis

La apoptosis es una función biológica de gran relevancia en la patogenia de varias enfermedades estudiadas hasta el momento. Podemos destacar el cáncer, malformaciones, trastornos metabólicos, neuropatías, lesiones miocárdicas y trastornos del sistema inmunitario.

1. Enfermedades asociadas a inhibición de apoptosis
   1. Cáncer: linfoma no Hodgkin folicular (Bcl-2 +), carcinoma (p53 +), tumores hormono-dependientes
   2. Enfermedades autoinmunitarias: lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis autoinmunitaria
   3. Infecciones virales: Herpesvirus, Poxvirus, Adenovirus
2. Enfermedades asociadas a aumento de apoptosis
   1. Sida
   2. Enfermedades neurodegenerativas: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, degeneración cerebelosa
   3. Síndromes mielodisplásicos (MDS): anemia aplástica
   4. Daño isquémico: infarto de miocardio, apoplejía, daño por reperfusión, daño hepático por alcoholismo

 Actualidad de la apoptosis

La apoptosis ha sido tema de creciente atención en la Biología celular y en el estudio del desarrollo de los organismos, así como en la investigación de enfermedades tales como el cáncer. Así lo demuestra el hecho que el premio Nobel año 2002 para Fisiología y Medicina fuese otorgado a Sydney Brenner (Gran Bretaña), H. Robert Horvitz (EE. UU.) y John E. Sulston (GB) "por sus descubrimientos concernientes a la regulación genética del desarrollo de órganos y la muerte celular programada

MUERTE CEREBRAL

La muerte cerebral (o también llamado, "muerte encefálica") se define como el cese completo e irreversible de la actividad cerebral o encefálica. La aparente ausencia de función cerebral no es suficiente, se requieren pruebas de esta irreversibilidad.
Definición
Tradicionalmente se ha definido la muerte como el cese de todas las funciones corporales, inclusive la respiración y el latido cardíaco, pero dado que ha sido posible revivir a algunas personas después de un periodo de tiempo sin respiración, actividad cardíaca o cualquier otro signo visible de vida, así como mantener la actividad respiratoria y el flujo sanguíneo artificialmente, se hizo necesaria una mejor definición de la muerte, surgiendo durante las últimas décadas el concepto de muerte cerebral o muerte encefálica. Según este criterio, se puede declarar clínicamente muerta a una persona aún si permanece con actividad cardiaca y ventilatoria gracias al soporte artificial en una unidad de Cuidados Intensivos. La muerte encefálica implica el cese irreversible de la actividad vital de todo el encéfalo incluido el tallo cerebral (estructura más baja del encéfalo encargada de la gran mayoría de las funciones vitales), comprobada mediante protocolos clínicos neurológicos bien definidos y soportada por pruebas especializadas.
Diagnóstico
Para realizar el diagnóstico de muerte encefálica debe satisfacerse el criterio cerebral o encefálico para diagnóstico de muerte, es decir, la comprobación del cese irreversible de la función del encéfalo como un todo (no necesariamente de todas las neuronas), aún en presencia de un funcionamiento cardiovascular y ventilatorio artificial.

 Marco Legal

En España, el Real Decreto 426/1980, de 22 de febrero, por el que se desarrolla la Ley 30/1979, de 27 de octubre, sobre extracción y trasplante de órganos, establece que:
Artículo 10: Los órganos para cuyo trasplante se precisa la viabilidad de los mismos sólo pueden extraerse del cuerpo de la persona fallecida previa comprobación de la muerte cerebral, basada en la constatación y concurrencia, durante treinta minutos, al menos, y la persistencia seis horas después del comienzo del coma, de los siguientes signos:

• Ausencia de respiración espontánea.
• Ausencia de reflejos cefálicos, con hipotonía muscular y midriasis. En ocasiones sólo llega a una posición intermedia y no una midriasis total.
• Electroencefalograma «plano», demostrativo de inactividad bioeléctrica cerebral.

Los citados signos no serán suficientes ante situaciones de hipotermia inducida artificialmente o de administración de drogas depresoras del sistema nervioso central.
En Colombia, el decreto 2493 de 2004 del Ministerio de la Protección Social, en su capítulo III establece:
Artículo 12. En el diagnóstico de muerte encefálica en adultos y niños mayores de dos (2) años, previo a cualquier procedimiento destinado a la utilización de componentes anatómicos para fines de trasplantes, deberá constatarse por lo menos, la existencia de los siguientes signos:

• Ausencia irreversible de la respuesta cerebral, con pérdida absoluta de conciencia.
• Ausencia de respiración espontánea.
• Pupilas persistentemente dilatadas.
• Ausencia de reflejos pupilares a la luz.
• Ausencia de reflejo corneano.
• Ausencia de reflejos óculo vestibulares.
• Ausencia de reflejo faríngeo o nauseoso.
• Ausencia de reflejo tusígeno.

El diagnóstico de muerte encefálica no es procedente cuando en la persona exista cualquiera de las siguientes causas o condiciones que la simulan pero son reversibles:

• Alteraciones tóxicas (exógenas).
• Alteraciones metabólicas reversibles.
• Alteración por medicamentos o sustancias depresoras del sistema nervioso central y relajantes musculares.
• Hipotermia.

El diagnóstico de muerte encefálica y la comprobación sobre la persistencia de los signos de la misma, deben hacerse por dos o más médicos no interdependientes, que no formen parte del programa de trasplantes, uno de los cuales deberá tener la condición de especialista en ciencias neurológicas. Dichas actuaciones deberán constar por escrito en la correspondiente historia clínica, indicando la fecha y hora de las mismas, su resultado y diagnóstico definitivo, el cual incluirá la constatación de los siete (7) signos que determinan dicha calificación.

MECANISMOS DE LESION CELULAR.

PATOLOGÍA CELULAR: MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR. Isquemia e

hipoxia. Daño en la membrana. Radicales libres. El Calcio y la Membrana. PATOLOGÍA

SUBCELULAR: alteraciones de los orgánulos celulares.

IV.- MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR

1.- Lesión isquémica o hipóxica

2.- Lesión por radicales libres

3.- Lesión química

4.- Lesión por agente infeccioso

A. Sistemas celulares más vulnerables a lesiones que inducen necrosis:

1. Membranas celulares

2. Respiración aeróbica

3. Aparato sintético (proteínas y enzimas)

4. Aparato genético

B. Cuatro mecanismo comunes asociados con lesiones que inducen necrosis

1.- Hipoxia/isquemia inhibe la respiración aeróbica:

DEPLECIÓN ATP

2.- Generación de especies oxígeno reducidas:

RADICALES LIBRES

3.- Defectos en la permeabilidad de membrana:

DAÑO DE MEMBRANA

4.- Disrupción de la homeostasis del Calcio:

C. Isquemia y lesión hipóxica

INFLUJO CALCICO

1. Falta de oxígeno disminuye la respiración aeróbica mitocondrial y la generación de ATP

se ralentiza o se para totalemente.

2. Falta de ATP induce el fallo de la bomba de NA:K en la membrana celular resultando el

influjo de Na, agua, y calcio y pérdida de potasio

TUMEFACCIÓN CELULAR AGUDA

3. Iniciación de la glicolisis anaeróbica debido a la estimulación de la fosfofructoquinasa por

incremento del AMP y descenso del ATP. El resultado es el acúmulo de ácido láctico y

fosfato inorgánico en la célula. Descenso del pH celular que induce la condensación de la

cromatina.

4. Degranulación de ribosomas: resultado disminución dela síntesis proteica. Descenso de

la síntesis proteica induce el acúmulo lipídico en células como los hepatocitos.

5. Alteración en la homeostasis del Ca tiene lugar secundariamente a las alteraciones de la

membrana y pérdida del trasnporte del Ca y la función de barrrera.

1) Ca++ del citosol es mantenido a una concentración a menos de 0,1 uM comparado

con los niveles extracelulares de 1,3 uM, La mayoría del Ca++ intracelular se halla

secuestrado en la mitocondria y RE. El mantenimiento del gradiente de Ca

depende de CA++/Mg++ATPasas.

2) Hipoxia y otras lesiones de membrana incrementan el calcio del citosol y provocan

la activación de:

a. Fosfolipasa—disminuye fosfolípidos de membrana y lisis de membrana

b. ATPasa--- disminuye el ATP

c. Proteasa--- disrupción de la membrana y proteinas del citoesqueleto

d. Endonucleasa—daño de la cromatina del núcleo

 

2. LESIÓN CELULAR CAUSADA POR DAÑO EN LA MEMBRANA

El daño directo de las membranas celulares, tanto de la plasmática como de los orgánulos,

es la segunda vía en importancia de lesión celular. De hecho, las situaciones anóxicas

terminan lesionando las membranas celulares. Por lo que se arguye que existe un trayecto

común final de la lesión celular independientemente de sus causas. Por lo tanto, no es

sorprendente que independientemente de sus causas las células lesionadas muestran

alteraciones funcionales y morfológicas similares. A pesar de las similitudes, sin embargo

existen algunas diferencias entre la lesión celular causada por la hipoxia o aquél causado

por el daño a la membrana plasmática.

A. CAUSAS DE DAÑO DE MEMBRANA

Existen una gran variedad de agentes capaces de dañar las membranas celulares. Entre

los más importantes destacamos:

a) activación de proteasas endógenas

b) toxinas fosfolipasas exógenas en bacterias, venenos de serpientes

c) toxinas formadoras de poros

d) complemento (la secuencia de ataque del complemento, C5-C9)

e) infecciones virales que activan proteasas endógenas o fosfolipasas

f) entrada de Ca++ por cualquier causa

a) el daño sobre las ATPasas de membrana conduce a la tumefacción. Se trata de la

depleción del ATP celular por el bloqueo de la fosforilación oxidativa tal y como ocurre en

la anoxia.

- digitalis actúa sobre las ATPasas del músculo cardiaco.

- en el cerebro la toxina triethyl tin inhibe las ATPasas de los procesos podales de los

astrocitos, ocasionando la tumefacción de los mismos.

b) se encuentran en venenos, toxinas bacteriana y toxinas biológicas que hidrolizan los

fosfolípidos de membrana en lugares específicos.

- en la miositis clostridial de las ovejas y vacas se produce una necrosis muscular

esquelética extensiva por la secreción de potentes fosfolipasas por la bacteria del género

Clostridium

eriitrocitos y vasos sanguíneos

- en la rhabdomiolisis exercional de los perros de raza de carreras greyhounds , aparecen

en los primeros estadíos de la enfermedad enzimas solubles liberados por los miocitos

dañados. El flujo de proteínas también va del plasma y fluido intersticial a la célula.

c) algunas proteínas exógenas se insertan directamente en la membrana para formar

complejos proteicos, que dejan unos

canales, denominados

los mecanismos más importantes de

virulencia en enfermedades de protozooa y

bacterias, e incluyen la lehisporin de la

leishmaniasis, la alfa-toxina de las

infecciones estafilocócicas, la

que degrada las membranas de los miocitos, provocando la lisis de éstos deporinas. Estos son

perfringolisina de la miositis clostridial y la alfa-hemolisina y enterohemolisina de las

infecciones ocasionadas por la

E. coli.

d) los componentes del complemento son un sistema de proteínas circulantes. La cascada

de ataque del complemento que activa el C9, necesita del C5-C8, que se inserta en la

membrana creando poros de 100nm de diámetro que causa la lisis celular por permitir la

entrada de calcio y sodio, al desequilibrarse el agua celular.

- MECANISMO DEL DAÑO A LA MEMBRANA

Los agentes tóxicos ocasionan alteraciones en la membrana de varias formas:

a) normalmente por interacción directa con la membrana

b) formación de

radicales libres, que causan la peroxidación de los lípidos de membrana.

Lesión por Radicales Libres

Independientemente del mecanismo implicado el resultado es un incremento de la

permeabilidad y pérdida de las funciones especializadas de la membrana.

1.- Los

orbital más externo.

Ejemplos:

Radicales superóxidos: O2-

Peróxido de hidrógeno: H2O2

Ión hidroxilo: OH-

2. Son por lo tanto generalmente altamente reactivos con lípidos, proteínas y ácidos

nucleicos. Por este motivo, la mayoría de ellos existen solamente un corto periodo de

tiempo

3. Fuentes de radicales libres en las células y los tejidos:

a. Absorción de energía radiante (rayos ultravioleta)

b. Reacciones Reducción-oxidación durante los procesos fisiológicos normales

i. enzimas de la cadena respiratoria y oxígeno

ii. Xantina oxidasa

iii. Actividad del citocromo p450 monooxigenasa

iv. NADPH oxidasa

v. Reacción de Fenton:Fe+2 + H2O2…Fe+3+OH- +OHc.

Exposición a toxinas tales como oxígeno, tetracloruro de carbono y muchas

drogas

radicales libres son sustancias que poseen un número impar de electrones en el

 

4.- Una vez las formas radicales libres reaccionan con los lípidos de membrana, proteínas y

ácidos nucléicos para iniciar se inician reacciones autocatalíticas (radicales libres generan

más radicales libres)

5.- Daño inducido por los radicales libres

a. Peroxidación lipídica de membrana

1) Pérdida de la función de membrana e incremento de la permeabilidad

2) Generación de reacción lipídica de autoperoxidación.

b. Daño en el DNA que conduce a la mutación y muerte

c, Oxidación y desnaturalización de proteinas

6.- Terminación del daño por radicales

a. decaimiento espontáneo

b. inactivación catalítica

c. interacción con scavengers

antioxidantes

Las radiaciones

Las radiaciones letales ionizantes induce la formación de radicales libres bien por la

ionización directa o bien por la acción de productos radiolíticos.

Las toxinas que bloquean el DNA, RNA y vía péptidos

Algunas toxinas pueden producir daño selectivo a cualquier segmento de la síntesis de las

proteica, transcripción de genes a través de la traslación del RNAm en el ribosoma para la

secreción de las proteínas de la célula.

-PEROXIDACIÓN LIPÍDICA Y DAÑO CELULAR

La generación de radicales libres es quizás el mecanismo más común de daño celular y

muchos tóxicos y drogas químicas actúan por esta vía.

-CONSECUENCIAS MORFOLÓGICAS Y FUNCIONALES DEL DAÑO SOBRE LA

MEMBRANA CELULAR

La desagregación y degranulación del RER, causada presumiblemente por la peroxidación

lipídica, puede interferir directamente con la interacción de los ribosomas y el RNAm. A

continuación se producen todos los cambios descritos anteriormente, y actuación del Ca

sobre las mitocondrias y exacerbación de los efectos sobre la célula. Seguidamente se

 

produce una reducción en la síntesis de proteínas. Concretamente de la apolipoproteína,

sintetizada en los hepatocitos. Esta proteína utilizada en la síntesis en la exportación de los

triglicéridos conduce a un acúmulo de lípidos en el interior del hepatocito, conduciendo a

una lipidosis. De hecho, el acúmulo de lípidos es una de las causas comunes de muchas

formas de daño celular.

Los rasgos descritos son anteriormente por la intoxicación de CCl4 son probablemente el

resultado de una peroxidación lipídica, con la consecuente disfunción de la membrana. Los

rasgos que diferencian sean probablemente la implicación inicial del RER

PATOLOGIA SUBCELULAR

.

Cronología patológica subcelular

0-15 minutos: primeros cambios en las mitocondrias

15-30 minutos: distorsión de la membrana plasmática, continua la condensación de la

matriz mitocondrial, aparente dilatación del retículo endoplásmico

30-1 hora: degranulación de los polirribososmas del RER, distensión del compartimento

interno mitocondrial, depósitos amorfos densos.

2-4 horas: tumefacción mitocondrial exagerada gran incremento de volumen, tumefacción

del RER y fragmentación, rotura de la membrana plasmática, condensación de la cromatina

y manifiesta Cariolisis

> 4 horas: fragmentación de todas las organelas, figuras de mielina de la membrana, rotura

de lisosomas al citosol e inicio de la autolisis.

Mitocondrias

Los cambios en la

estructura mitocondrial y

en sus funciones son los

primeros indicadores de

la lesión celular hipóxica.

Inicialmente la

mitocondria sufre una

condensación de

matriz, y a continuación

una tumefacción

altura de las crestas mitocondriales. .Hasta este momento

la lesión celular es de tipo reversible. Si progresa la

tumefacción, los gránulos de la matriz desaparecen y esta

conserva una apariencia aclarada. Se forman unas

condensaciones densas de depósitos amorfos

correspondientes a lipoproteínas y proteínas

desnaturalizadas. Asimismo, la entrada del ión Ca++

provoca depósitos de sales insolubles. Se forman

megamitocondrias, mitocondrias de menor tamano.

lamitocondrial, con disminución de la

 

La Membrana Plasmatica

Es también uno de los primeros orgánulos que sufre los cambios hipóxicos celulares. Se

manifiesta morfológicamente por hinchamiento y pérdida de las estructuras especializadas.

Estas distorsiones se acompañan de cambios en el citoesqueleto, ya que son

especialmente sensibles a las concentraciones de iones y especialmente al calcio.

Sus funciones:

- mantenimiento de la concentración de

iones y agua conservando el volumen

celular y la permeabilidad celular

- receptora de estímulos

- protección física .

El fracaso de

dependiente,

El daño directo de las membranas celulares, tanto de la

plasmática como la de las

organelas, es la segunda vía en importancia de lesión

celular. De hecho, las situaciones anóxicas terminan lesionando las membranas celulares.

Sin embargo, existen diferencias funcionales y morfológicas dependiendo del tipo que

ocurra.

El Ca++ y la membrana

plasmática

Tras el fallo de la bomba de Na/K

se produce una redistribución de

los iones en el interior de la

células. El Retículo

Endoplásmico y otros

compartimentos liberan iones

Ca++ que provocan la activación

de numerosas enzimas que

dañan directamente la membrana

plasmática provocando un círculo

vicioso, además de disminuir el

ATP.

la bomba de Na/K, sistema energético

El Retículo Endoplásmico Rugoso

 

En los primeros estadios sufre una dilatación y fragmentación. Producida por el acúmulo de

agua e iones de sodio en su interior, al atravesar la membrana hacia la luz cisternal, a

continuación se produce una

tarde aparecen consecuencias sobre las proteínas ribosomiales y los ácidos nucleicos.

degranulación y desagregación de los polirribososmas. Más

Lisosomas

Contienen potentes enzimas hidrolíticos

capaces de digerir todos los componentes del

citoplasma. La evacuación enzimática

provoca con toda seguridad la muerte celular y

por supuesto supone una exacerbación de la

lesión.

Sin ninguna duda

primer cambio debido al flujo de iones yagua antes

de que la lesión celular sea irreversible. La

evacuación de los enzimas al citosol celular antes

de que se vuelva irreversible la lesión es dificil

demostrar. Esto contrasta con lo que ocurre con los

neutrófilos y macrófagos, en los que se secretan en

la célula viva.

la tumefacción lisosomial es el

Otras organelas (El Complejo de Golgi)

Interviene en la síntesis proteica y puede sufrir una

atrofia e hipertrofia de los sáculos y acúmulos de

material en el interior. Al igual que las anteriores

también sufre una tumefacción

 

ALTERACIONES DEL NÚCLEO

- Alteraciones del tamaño (anisocariosis)

- Alteraciones de la forma (anisomorfia)

- Alteraciones de la localización

- Marginación del núcleo

- Centralización del núcleo

- Alteraciones del número (cel.

multinucleadas)

- Alteraciones de la división (anisodiéresis)

- Alteraciones de la estructura

Alteraciones de la cromatina

- Hipercromatosis parietonuclear

- Picnosis

- Cromatorrexis / Cromatolisis - Cariorrexis /

Cariolisis

Alteraciones de los cromosomas

- Alteraciones del nucleolo

- Marginación nucleolar

- Segregación nucleolar

Alteraciones de la membrana nuclear

ALTERACIONES DE LAS MITOCONDRIAS

Alteraciones del tamaño

- Mitocondrias tumefactas o degeneradas

- Megamitocondrias

- Mitocondrias de menor tamaño

Alteraciones del numero

-Aumento/Disminución

Alteraciones en la Localización:

Presencia de inclusiones en la Matriz.

ALTERACIONES DEL RER Y RIBOSOMAS

- Aumento/disminucion de RER y ribosomas

- Degranulacion del RER

- Condensacion y acumulacion. de protei'nas en el interior de cisternas.

- Fragmentación o rotura de cisternas de RER

ALTERACIONES DEL REL

- Aumento del numero de cisternas

- Dilatación y vesiculacion difusa de cisternas

- Fragmentación o rotura de cisternas

- Inactivación de enzimas detoxicantes

 

ALTERACIONES DEL COMPLEJO DE GOLGI.-.

- Hipertrofia del complejo del Golgi

- Atrofia del complejo de Golgi

- Acumulo de material

ALTERACIONES DE LOS LISOSOMAS

- Grandes lisosomas con material acumulado

- Figuras de mielina

- Gránulos de lipofuscina

ALTERACIONES DE LA M. PLASMÁTICA

-Lesiones mecánicas

-Lesiones enzimáticas/tóxicas

-Lesiones inmunes

INCLUSIONES CELULARES

# CITOPLASMATICAS

- Gránulos de secreción.

- Sustancias almacenadas.

*Glucógeno: Diabetes y Glucogenosis.

* Lípidos: Degeneración Grasa.

* Proteínas: Hialina en riñón en TCP

- Pigmentos endógenos: Hb, Hs, biliares,etc

- Cristaloides: Uratos, Oxalatos, Fosfatos.

- Vacuolas.

- Víricas:

* Estomatitis vesiculosa, Rabia * Viruela entodas las especies

- Parásitos: Coccidios, Toxoplasmas

# NUCLEARES

- Organelas Citoplasmicas: Mitocondrias, C.G, RE.

- Inclusiones Paraplásmicas: Glucógeno, lípidos.

- Cuerpos filamentosos.

- Cuerpos protéicos de aspecto paracristalino.

-

Parvovirus *

- Metales pesados: Plomo, Bismuto.Viricas: # Hepatitis Virica Canina, Moquillo # Rinotraqueitis infecciosa,

VIAS DE ADMINISTRACION DE FARMACOS

Se entiende por vía de administración de un fármaco al camino que se elige para hacer llegar ese fármaco hasta su punto final de destino: la diana celular. Dicho de otra forma, la forma elegida de incorporar un fármaco al organismo.
Clasificación

Lactante con inhalador para administración de medicamentos por vía respiratoria.

1. Vía digestiva.
   
   1. Vía oral
      
      1. Vía sublingual
      2. Vía gastroentérica
   2. Vía rectal
2. Vía parenteral
   
   1. Vía subcutánea
   2. Vía intramuscular
   3. Vía intravenosa
   4. Vía intraarterial
   5. Vía intratecal
   6. Vía intraperitoneal
   7. Otras vías parenterales
      
      1. Vía intraarticular
      2. Vía intradérmica
      3. Vía intraósea
      4. Vía intracardíaca
3. Vía tópica
   
   1. Sobre piel
   2. Sobre mucosas
      
      1. Mucosa nasal
      2. Mucosa vaginal
      3. Mucosa uretral
      4. Mucosa conjuntival
   3. Vía transdérmica
4. Vía respiratoria

 Vía digestiva

Tabletas de antiácido para administración por vía oral.

Es la más antigua de las vías utilizadas., más segura, económica y frecuentemente la más conveniente. En ella la absorción se realiza a través de la mucosa de todo el tubo digestivo: oral, gástrica e intestinal (tanto intestino delgado como intestino grueso). Sin embargo hay dos localizaciones que presentan unas características especiales: la mucosa oral y la mucosa rectal (porción terminal del intestino grueso). En ambas mucosas, tras la absorción el fármaco se incorpora en su totalidad o en gran parte al circuito venoso mayor que deriva directamente al corazón. Desde ahí se distribuye por todo el organismo a través de la circulación sistémica. En el resto de la mucosa digestiva el fármaco se incorpora, una vez absorbido, al circuito venoso menor, que pasa por el hígado antes de llegar al corazón. Este dato es muy importante, puesto que el paso por el hígado implica una primera metabolización del fármaco, disminuyendo la biodisponibilidad del mismo. Es lo que se conoce como efecto de primer paso o metabolismo de primer paso.

 Vía oral

El fármaco llega al organismo habitualmente después de la deglución. Una vez en el estómago, se somete a las características de los jugos del mismo, que por su acidez favorece mucho la ionización del fármaco, lo que hace que la absorción sea difícil. Cuando llega al intestino delgado cambia el pH luminal y se favorece bastante la absorción pasiva. No obstante, en la mucosa intestinal hay numerosos mecanismos para realizar procesos de absorción en contra de gradiente, aunque difícilmente se logran niveles plasmáticos suficientes para que sean efectivos.

 Vía sublingual

La absorción se produce en los capilares de la cara inferior de la lengua y una vez pasa el fármaco a sangre se incorpora vía vena yugular directamente a la circulación general, evitando el efecto de primer paso. Las condiciones del pH de la boca facilita la difusión pasiva de numerosos fármacos. Otra ventaja es que evita la destrucción de algunos fármacos debido al pH gástrico. Uno de los principales inconvenientes es el gusto desagradable de muchos fármacos. Algunos de los fármacos utilizados por vía sublingual son el nifedipino o la nitroglicerina.

 Vía gastroentérica

En determinadas condiciones en las que la deglución no es posible, se puede administrar alimentación o fármacos directamente a la mucosa gástrica o intestinal, mediante el uso de sondas (como la sonda nasogástrica) o bien directamente en presencia de ostomías (gastrostomía, yeyunostomía, colostomía, etc.) El principal factor a tener en cuenta es la diferencia de pH en ambas mucosas. En la mucosa gástrica se absorben bien fármacos liposolubles o ácidos débiles, tipo barbitúricos o salicilatos, mientras que el aumento del pH de la mucosa intestinal favorece la difusión pasiva de los fármacos. De hecho, son precisamente los ácidos y las bases fuertes los que encuentran dificultad para su absorción. En ocasiones el uso de fármacos que no presentan ninguna absorción hace el efecto de una medicación tópica sobre la mucosa gastrointestinal. El principal inconveniente es que las sustancias polipeptídicas son degradadas por acción de las enzimas pancreáticas, lo que evita que fármacos como la insulina puedan ser utilizados por vía digestiva. .

 Vía rectal

Supositorio para administración rectal en adultos.

Las formas de administración rectal se utilizan para conseguir efectos locales. También se utilizan cuando existen dificultades para la administración por otras vías. Por ejemplo, en niños pequeños, en pacientes con vómitos o con dificultades de deglución. El fármaco se introduce en el organismo directamente (supositorios) o con la ayuda de algún mecanismo (lavativa, sonda rectal, ...) La absorción se realiza a través del plexo hemorroidal el cual evita en parte el paso por el hígado antes de incorporarse a la circulación sistémica. Su principal inconveniente es que la absorción es muy errática, debido a la presencia de materia fecal que dificulta el contacto del fármaco con la mucosa.

-Factores que influyen en la absorción rectal.
    - Volumen de líquido en la mucosa rectal.
    - Viscosidad.
    - Superficie de la mucosa rectal.
    - Tiempo de retención de la forma farmacéutica.

 Vía parenteral

Aun cuando su significado primigenio no sea ese, hoy en día se considera la vía parenteral como aquella que introduce el fármaco en el organismo gracias a la ruptura de la barrera mediante un mecanismo que habitualmente es una aguja hueca en su interior llamada aguja de uso parenteral. Tiene la ventaja fundamental de que aporta el fármaco directamente a la circulación sistémica, salvo en algunas formas especiales que presenta casi características de la vía tópica. Además permite el tratamiento en pacientes que no pueden o no deben utilizar la vía oral (inconscientes, disenterías, etc.).
La vía parenteral presenta varios inconvenientes:

• Precisa de instrumental para su realización, que debe de estar adecuadamente esterilizado.
• En la mayoría de los casos precisa de otra persona para su uso, en ocasiones altamente cualificada.
• Favorece la infección local y, si no se guardan las precauciones adecuadas, el contagio entre pacientes.
• En caso de reacción adversa al fármaco la intensidad de la misma suele ser mayor, y el tiempo de reacción se ve acortardo frente a la vía oral.
• Presenta algunos inconvenientes propios de cada técnica: tromboflebitis, embolismo arterial, absceso parietal, neuralgias, necrosis dérmica, etc.

Según a qué nivel se deposite el fármaco hay varios tipos muy usados:

Vía subcutánea

La aguja atraviesa la piel buscando depositar el fármaco a nivel subdérmico, en donde el plexo arteriovenoso lo absorbe y lo incorpora a la circulación sistémica. Muy usada con fármacos como las insulinas o las heparinas, presenta la posibilidad de aumentar o retrasar la absorción utilizando excipientes adecuados o añadiendo otras sustancias coadyuvantes (caso de la adrenalina en los anestésicos locales, por ejemplo). PIG IN CUN

 Vía intramuscular

Áreas de aplicación del inyectable intramuscular.

La aguja atraviesa piel y llega hasta el musculo, en cuyo seno deposita el fármaco, que se absorbe por los capilares del mismo. El depósito de una cantidad de líquido en el espacio intersticial provoca en sí mismo dolor, tanto mayor cuanto mayor sea el volumen depositado. Este dolor puede aumentar según la naturaleza química del producto, su pH y otros factores como la naturaleza de los excipientes. Dado que las sustancias oleosas no pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo esta vía es de elección para los fármacos liposolubles que no pueden darse por vía oral. Para disminuir el dolor y mejorar la absorción, es preferible usar un músculo ancho y con gran masa muscular, por lo que las localizaciones idóneas son el cuadrante superoexterno de las nalgas (en músculo glúteo), cara anterior del muslo (cuádriceps) y cara externa del brazo (músculo deltoides). Igualmente, es útil la actividad del musculo elegido y la aplicación de calor local para mejorar la absorción.
Las complicaciones de uso de esta técnica más frecuentes son el absceso intramuscular, el depósito erróneo en una vena o arteria y la neuritis por depósito o abordaje directo de un nervio.
En algunos lugares existe la creencia de que la utilización de esta técnica es más rápida y eficaz que la vía oral. Nada más lejos de la realidad. Aun cuando en algunas ocasiones es cierto, la rapidez de absorción depende mucho de la naturaleza del fármaco utilizado. Así, por ejemplo, sustancias como el diazepam se absorben mejor y más rápidamente por vía oral que por vía intramuscular. Por otra parte, la duración del efecto del fármaco utilizado por vía intramuscular suele ser menor que cuando se utiliza la vía oral.

 Vía intravenosa

La aguja atraviesa la piel y el tejido celular subcutáneo para abordar la pared de la vena y atravesarla, dejando el fármaco en su interior. Se utiliza para la administración de grandes volúmenes de líquidos (sueroterapia) y para la administración de fármacos que no admiten la vía oral o la intramuscular. En este sentido hay que destacar que la principal contraindicación para administrar un fármaco por vía intravenosa es la necesidad del mismo de acompañarse de excipientes de naturaleza oleosa, dado que la misma puede ocasionar una embolia grasa. Los puntos elegidos son numerosos (prácticamente cualquier vena accesible es candidata a la venopunción) aunque se suelen elegir las de la cara anterior de los antebrazos.
Las complicaciones más frecuentes de uso de esta vía son el embolismo (tanto gaseoso, por introducción de aire en la vena, como graso, por uso de sustancias oleosas) y la flebitis.

 Vía intraarterial

Una artería sustituye a la vena en el procedimiento. Su uso es mayor en procesos de diagnóstico que para tratamientos propiamente dichos, en cuyo caso suele utilizarse para localizar el área de actuación del fármaco, como por ejemplo en tratamientos de tumores con quimioterápicos. Presenta inconvenientes similares a la vía intravenosa, siendo las arterias más utilizadas la radial y la femoral.

 Vía intraraquídea

El fármaco se aplica entre las hojas de las meninges, en las porciones finales del ráquis (habitualmente a la altura de la segunda vértebra lumbar). Se utiliza fundamentalmente para depositar sustancias anestésicas o para fármacos que no atraviesan la barrera hematoencefálica, pero también con mucha frecuencia para extraer líquido cefalorraquídeo con finalidad diagnóstica.

Vía intraperitoneal

El fármaco se deposita entre las hojas parietal y visceral del peritoneo. La aplicación es difícil, pues hay pococs sitios en donde pueda practicarse. Se utiliza fundamentalmente para realizar lavados del peritoneo y más frecuentemente para evacuar el acúmulo de líquido peritoneal. La laparoscopia se puede considerar una variente de uso de esta vía, ya que consiste en la introducción de un catéter de un ancho especial por el que se pueden introducir elementos ópticos que permiten visualizar el interior peritoneal y otros elementos mecánicos que ocasionalmente podrían permitir la realización de biopsias.

 Otras vías parenterales

 Vía intradérmica

El fármaco se deposita dentro de la piel, concretamente de la capa dérmica. Se utiliza fundamentalmente para la realización de pruebas de alergia a fármacos u otras sustancias del ambiente.

Vía intraarticular

El objetivo de utilización de esta vía es el depósito de un fármaco en el interior de una articulación, aunque también es muy usada para realizar lavados intraarticulares y extracción del líquido intraarticular con fines diagnósticos. Al igual que en la vía intraperitoneal se utilizan escopios con la finalidad de visualizar las estructuras y aplicar tratamientos quirúrgicos.☻

Vía respiratoria

Presentación clásica de un aerosol.

Sistema de nebulización por compresión.

La vía intratraqueal se usa en contadas ocasiones para aplicar sustancias diluidas a nivel de la mucosa de la tráquea, fundamentalmente en situaciones de urgencia clínica. La vía intraalveolar consiste en la aplicación de un fármaco diluido habitualmente en suero, mediante presurización y micronización de las partículas de tal forma que al inhalarlas van vehiculizadas en el aire inspirado llegando hasta la mucosa de los bronquios terminales e incluso a los alveolos pulmonares. Habitualmente se trata más bien de un tratamiento tópico realizado sobre la mucosa bronquial, donde se busca el efecto local de broncodilatación. Las formas galénicas implicadas en esta vía son los aerosoles y los nebulizadores.
Las dos grandes ventajas de esta vía es que pone en juego una gran superficie de absorción y que permite la utilización farmacológica de sustancias gaseosas, como puede ser el propio oxígeno o la mayoría de los anestésicos generales.

 Vía tópica

La vía tópica utiliza la piel y las mucosas para la administración de fármaco. Así pues, esto incluye las mucosa conjuntival, oral y urogenital. La característica de esta vía es que se busca fundamentalmente el efecto a nivel local, no interesando la absorción de los principios activos. Con respecto a la mucosa oral hay que hacer la distinción con la vía sublingual. En este caso, no interesa que el fármaco se absorba, buscando el efecto del mismo a nivel de la propia mucosa, mientras que en la vía sublingual lo que se va buscando es el paso del fármaco a la sangre. La diferencia viene dada por la naturaleza del fármaco o de la constitución de los excipientes que lo acompañan.

 Vía transdérmica

Parche transdérmico aplicado en el brazo.

Aun cuando la vía tópica está pensada para el uso local del fármaco, si que por su naturaleza, la piel permite el paso de algunas sustancias hasta llegar a los capilares dérmicos ´pues nos ese en donde pasará a la circulación general. Esta posibilidad puede favorecerse mediante la utilización de STT (Sistemas Terapéuticos Transdérmicos) ideados para conseguir el aporte percutáneo de principios activos a una velocidad programada, o durante un período establecido. A esta vía también se la conoce como vía percutánea.k

FARMACOCINETICA

La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede con un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo.
Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifiquen los numerosos procesos que tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aún cuando dentro de los mismos el modelo policompartimental es el más próximo a la realidad, la complicación que conlleva ha hecho que sean los modelos monocompartimental y en todo caso el bicompartimental los más usados. Desde esos prismas, el estudio detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el fármaco en el organismo, se agrupan bajo el anagrama LADME:

• Liberación del producto activo,
• Absorción del mismo,
• Distribución por el organismo,
• Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una sustancia extraña al mismo, y
• Eliminación del fármaco o los residuos que queden del mismo.

Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para comprender la dinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que actúan como excipientes, las características de las membranas biológicas y la forma en que las sustancias pueden atravesarlas, o las características de las reacciones enzimáticas que inactivan al fármaco, son de necesario conocimiento para la correcta comprensión de la cinética del fármaco.
Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas matemáticas que tienen su correspondiente representación gráfica. De esta manera se puede conocer tanto las características de una molécula, así como la manera en que se comportará determinado fármaco conociendo algunas de sus características básicas. Así, el conocimiento del pKa, su biodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta sobre su capacidad de absorción o distribución en el organismo.
Las gráficas resultantes del estudio de un fármaco tienen valor trascendente en aplicaciones en la industria (cálculos de bioequivalencia en el diseño de fármacos genéricos, por ejemplo) o en la aplicación clínica de los conceptos farmacocinéticos. En efecto, la farmacocinética clínica provee abundantes pautas de actuación para el correcto manejo de los fármacos, buscando el máximo de efectividad y utilidad para los profesionales de la medicina humana y veterinaria

FARMACODINAMIA

En farmacología, la farmacodinámica, farmacosis o farmacodinamia, es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y de sus mecanismos de acción y la relación entre la concentración del fármaco y el efecto de éste sobre un organismo. Dicho de otra manera: el estudio de lo que le sucede al organismo por la acción de un fármaco. Desde este punto de vista es opuesto a lo que implica la farmacocinética: lo que le sucede al fármaco por la acción del organismo.
La farmacodinámica puede ser estudiada a diferentes niveles, es decir, sub-molecular, molecular, celular, a nivel de tejidos y órganos y a nivel del cuerpo entero, usando técnicas in vivo, post-mortem o in vitro

Historia
Desde que se inició el estudio de la acción de los fármacos, se observó que ésta aumentaba de forma proporcional a la dosis del fármaco administrado, hasta llegar a un máximo, punto a partir del cual no aumentaba por más que aumentara la cantidad de fármaco. Esto hizo pensar que los fármacos actuaban sobre unos "sitios" específicos en el organismo. Estos sitios son limitados, lo que explicaba el comportamiento del fármaco: aumenta la acción conforme se van ocupando los sitios, pero cuando están todos ocupados se estabiliza. Esto abrió paso al concepto de sitios receptivos específicos, o receptores. Estos receptores son estructuras celulares que tienen una finalidad concreta y que son activados en su actuación por distintas sustancias, tanto naturales como externas al organismo (fármacos). Por tanto, los fármacos no crean efectos nuevos en el organismo, limitándose a potenciar o inhibir efectos ya existentes.^[2]
El conocimiento de estos efectos y de los receptores responsables de los mismos ha sido el eje de la investigación farmacodinámica.

 

 Tipos de efectos farmacológicos

 

Al administrar una droga se pueden conseguir diversos efectos medicamentosos que se correlacionan con la acción del fármaco.

• Efecto primario: es el efecto fundamental terapéutico deseado de la droga.
• Efecto placebo: son manifestaciones que no tienen relación con alguna acción realmente farmacológica.
• Efecto indeseado: cuando el medicamento produce otros efectos que pueden resultar indeseados con las mismas dosis que se produce el efecto terapéutico;
• Efecto colateral: son efectos indeseados consecuencia directa de la acción principal del medicamento.^[3]
• Efecto secundario: son efectos adversos independientes de la acción principal del fármaco.
• Efecto tóxico: por lo general se distingue de los anteriores por ser una acción indeseada generalmente consecuencia de una dosis en exceso. Es entonces dependiente de la dosis, es decir, de la cantidad del medicamento al que se expone el organismo y del tiempo de exposición.^[4]
• Efecto letal: acción biológica medicamentosa que induce la muerte.^[5] 

 Dosis
La dosis es la cantidad de una droga que se administra para lograr eficazmente un efecto determinado. El estudiar o estimar la dosis efectiva y la forma correcta de administración del fármaco se le llama dosificación, administrada por la posología. La dosis puede clasificarse en:

• Dosis subóptima o ineficáz: es la máxima dosis que no produce efecto farmacológico apreciable.
• Dosis mínima: es una dosis pequeña y el punto en que empieza a producir un efecto farmacológico evidente.
• Dosis máxima: es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos tóxicos.
• Dosis terapéutica: es la dosis comprendida entre la dosis mínima y la dosis máxima.
• Dosis tóxica: constituye una concentración que produce efectos indeseados.
• Dosis mortal: dosis que inevitablemente produce la muerte.
• DL₅₀: denominada Dosis Letal 50 o Dosis Mortal 50%, es la dosis que produce la muerte en 50% de la población que recibe la droga.^[6] Así también se habla con menos frecuencia de DL₂₀, DL₉₀ y DL₉₉.
• DE₅₀: denominada Dosis Efectiva 50 es la dosis que produce un efecto terapéutico en el 50% de la población que recibe la droga.^[7]

En farmacodinamia se usan otras denominaciones, como dosis inicial, dosis de mantenimiento, dosis diaria y dosis total de un tratamiento.

 Selectividad

El estudio de los mecanismos de acción de un medicamento sobre las células comienza conociendo la selectividad de la droga. Algunos medicamentos tienen una muy baja selectividad por lo que ejercen sus efectos sobre muchos órganos y tejidos, mientras que otras drogas son altamente selectivos, como un antiácido que ejerce su función en células de un órgano específico.^[8] Para la mayoría de las drogas, la acción que ejercen sobre el cuerpo es críticamente dependiente de su estructura química, de tal modo que variaciones minúsculas en esa estructura altera tremendamente la selectividad del medicamento.^[1] selectividad: "efecto especifico organico" naturaleza. dosis, intervalo, tipo de paciente/caracteristicas individuales.

 Receptores

 

La mayoría de las drogas ejercen su acción sobre una célula por virtud de su reconocimiento de receptores sobre la superficie celular, específicamente por tener la configuración molecular que se ajusta al dominio de unión del receptor. La selectividad de un fármaco por uno o varios órganos se fundamenta principalmente por lo específico que es la adherencia del medicamento al receptor diana. Algunos fármacos se unen a un solo tipo de receptores, mientras que otros tienen la facultad bioquímica de unirse a mutliples tipos de receptores celulares.^[8]
Las interacciones entre el fármaco y su receptor vienen modelados por la ecuación de equilibrio:

donde L=ligando (droga), R=receptor (sitio de unión), y donde se pueden estudiar matemáticamente la dinámica molecular con herramientas como el potencial termodinámico, entre otros.
Cuando una droga, una hormona, etc., se une con un receptor, es llamado un ligando, los cuales se clasifican en dos grupos, los agonistas y los antagonistas.

 Agonistas

 

Agonista: Es una droga que produce un efecto combinándose y estimulando al receptor, estos pueden ser clasificados como:
-Agonistas Completos: los que producen la máxima respuesta posible.
-Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax de los agonistas completos.
-Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas completos y parciales.^[1]

 Antagonistas

 

Antagonista: Es una droga que produce efecto farmacológico bloqueando al receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas. Los antagonistas pueden ser clasificados como:
1. Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. Hay dos tipos básicos:
1.1.- Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos reversibles desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE50 y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista.
1.2. Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax y la eficacia del agonista.
2. Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax ( la eficacia ). Pueden ser a su vez:
2.1 Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor al suspender su administración en el paciente o el lavado del tejido aislado.
2.2.- Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

 Unión a receptores

La unión de un ligando, en este caso un medicamento, a los receptores se ve gobernado por la ley de acción de masas, el cual relaciona, grosso modo, la velocidad con la que ocurren un gran número de procesos moleculares. Las diferentes velocidades de formación y desintegración de uniones protéicas pueden ser usadas para determinar la concentración de equilibrio de receptores unidos a sus ligandos. La constante de disociación en equilibrio para una reacción entre un ligando (L) y su receptor (R):

se define con la ecuación

donde laos corchetes ([]) denotan concentración del elemento. La fracción unida a un receptor se calcula con la fórmula: (1+[R]/[L·R])^-1, el cual puede luego ser expresado usando la constante de disociación (K_d) de la siguiente manera:

Esta expresión es una de las maneras de considerar el efecto de una droga, en el que la respuesta celular está asociada a la fracción de receptores unidos a sus ligandos. Esa fracción de receptores unidos a sus ligandos se conoce como ocupancia y está igualmente relacionada con la concentración disponible del ligando, en este caso, la droga. La relación entre la ocupancia y la respuesta farmacológica por lo general no es una relación lineal. Ello explica el fenómeno llamado receptores de reserva, es decir, la concentración del ligando que producirá un 50% de la respuesta máxima.

 Afinidad y actividad intrínseca

En la interacción del fármaco—y, en realidad, cualquier ligando—tiene dos propiedades, la afinidad, que es la capacidad del medicamento de establecer una unión estable, y la actividad intrínseca, que es la eficacia biológica del complejo droga:receptor en producir una mayor o menor respuesta celular.^[8] De modo que algunos medicamentos pueden tener la misma afinidad estructural por un receptor, más uno puede tener una gran eficacia en la unión, mientras que el otro mucho menor. Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por el receptor, pero el antagonista no tiene eficacia en producir actividad intrínseca en la célula como consecuencia de su unión con el receptor.

Efectos en el cuerpo

La mayoría de los fármacos actúan inhibiendo o estimulando las células, destruyéndolas o reemplazando en ellas determinadas sustancias. Los mecanismos de acción se fundamentan principalmente en su asociación con receptores asociados a canales iónicos, a una proteína G, receptores con actividad enzimática intrínseca o con receptores asociados a proteínas enzimáticas como la tirosincinasa.

Control de canales iónicos

El contacto con receptores asociados a canales iónicos aumenta la permeabilidad de la membrana y la conducción de iones a través de la membrana plasmática alterando su potencial de membrana eléctrico facilitando su despolarización.

Formación de segundos mensajeros

 

La formación de segundos mensajeros acoplados a una proteína G activa enzimas como la adenilciclasa, el AMP cíclico, proteíncinasas, las cuales transducen señales que inducen gran cantidad de posibles efectos funcionales sobre la célula. Otras moléculas diana de un gran número de fármacos son las pertenecientes al sistema de los fosfoinosítidos de la membrana celular. Ellos también son acoplados a segundos mensajeros y ejercen respuestas celulares por medio del calcio, por ejemplo.

 Actividad enzimática intrínseca

Cuando una droga se une a su receptor tiende a ejercer control directo sobre la fosforilación de proteínas celulares, modificando la estructura conformacional de la proteína, activando o inactivandola.

 Control de transcripción

Algunos medicamentos atraviesan la membrana plasmática y actúan directamente sobre el núcleo celuar y sobre receptores intracelulares, revirtiendo la represión del ADN y aumentando la transcripción y síntesis protéica.

 Modificación de la acción de un fármaco

Los principales factores o parámetros que modifican las acciones de los fármacos incluyen:

• Fisiológicos: edad, sexo, raza, genética, peso corporal, etc.
• Patológicos: estrés, factores endocrinos, insuficiencia renal, cardiopatías, etc.
• Farmacológicos: dosis, vías de administración, posología, tolerancia, taquifilaxia, etc.
• Ambientales: condiciones metereológicas, fenómenos de toxicidad de grupo, etc.

 Farmacodinámica multicelular

El concepto de la farmacodinámica ha sido ampliado para poder incluir a la Farmacodinámica Multicelular (MCPD), que estudia las propiedades estáticas, dinámicas y las relaciones entre un conjunto de fármacos y una organización multicelular dinámica y diversa cuatridimensional. Es el estudio de todo el funcionamiento del fármaco en el mínimo sistema multicelular (mMCS).^[9]

 Nuevos fármacos

Los estudios farmacodinámicos pueden ayudar al desarrollo racional de agentes farmacéuticos mediante los siguientes aspectos:

• Demostrar la actividad biológica del fármaco sobre su diana terapéutica cuando se administra a los pacientes.

• Analizar los efectos moleculares y biológicos que se producen como consecuencia de la acción del fármaco sobre la diana

• Mediante estos estudios se puede analizar un rango de Dosis Biológica Óptima del fármaco, es decir, la dosis mínima de fármaco que produce el máximo efecto biológico, y explorar la eficacia de los distintos esquemas de administración en función del efecto biológico que produce cada uno de ellos.

• Identificar los efectos moleculares (marcadores) relacionados con la respuesta y resistencia al fármaco.