PATOLOGÍA CELULAR: MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR. Isquemia e
hipoxia. Daño en la membrana. Radicales libres. El Calcio y la Membrana. PATOLOGÍA
SUBCELULAR: alteraciones de los orgánulos celulares.
IV.- MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR
1.- Lesión isquémica o hipóxica
2.- Lesión por radicales libres
3.- Lesión química
4.- Lesión por agente infeccioso
A. Sistemas celulares más vulnerables a lesiones que inducen necrosis:
1. Membranas celulares
2. Respiración aeróbica
3. Aparato sintético (proteínas y enzimas)
4. Aparato genético
B. Cuatro mecanismo comunes asociados con lesiones que inducen necrosis
1.- Hipoxia/isquemia inhibe la respiración aeróbica:
DEPLECIÓN ATP2.- Generación de especies oxígeno reducidas:
RADICALES LIBRES3.- Defectos en la permeabilidad de membrana:
DAÑO DE MEMBRANA4.- Disrupción de la homeostasis del Calcio:
C. Isquemia y lesión hipóxica
INFLUJO CALCICO1. Falta de oxígeno disminuye la respiración aeróbica mitocondrial y la generación de ATP
se ralentiza o se para totalemente.
2. Falta de ATP induce el fallo de la bomba de NA:K en la membrana celular resultando el
influjo de Na, agua, y calcio y pérdida de potasio
TUMEFACCIÓN CELULAR AGUDA
3. Iniciación de la glicolisis anaeróbica debido a la estimulación de la fosfofructoquinasa por
incremento del AMP y descenso del ATP. El resultado es el acúmulo de ácido láctico y
fosfato inorgánico en la célula. Descenso del pH celular que induce la condensación de la
cromatina.
4. Degranulación de ribosomas: resultado disminución dela síntesis proteica. Descenso de
la síntesis proteica induce el acúmulo lipídico en células como los hepatocitos.
5. Alteración en la homeostasis del Ca tiene lugar secundariamente a las alteraciones de la
membrana y pérdida del trasnporte del Ca y la función de barrrera.
1) Ca++ del citosol es mantenido a una concentración a menos de 0,1 uM comparado
con los niveles extracelulares de 1,3 uM, La mayoría del Ca++ intracelular se halla
secuestrado en la mitocondria y RE. El mantenimiento del gradiente de Ca
depende de CA++/Mg++ATPasas.
2) Hipoxia y otras lesiones de membrana incrementan el calcio del citosol y provocan
la activación de:
a. Fosfolipasa—disminuye fosfolípidos de membrana y lisis de membrana
b. ATPasa--- disminuye el ATP
c. Proteasa--- disrupción de la membrana y proteinas del citoesqueleto
d. Endonucleasa—daño de la cromatina del núcleo
2. LESIÓN CELULAR CAUSADA POR DAÑO EN LA MEMBRANA
El daño directo de las membranas celulares, tanto de la plasmática como de los orgánulos,
es la segunda vía en importancia de lesión celular. De hecho, las situaciones anóxicas
terminan lesionando las membranas celulares. Por lo que se arguye que existe un trayecto
común final de la lesión celular independientemente de sus causas. Por lo tanto, no es
sorprendente que independientemente de sus causas las células lesionadas muestran
alteraciones funcionales y morfológicas similares. A pesar de las similitudes, sin embargo
existen algunas diferencias entre la lesión celular causada por la hipoxia o aquél causado
por el daño a la membrana plasmática.
A. CAUSAS DE DAÑO DE MEMBRANA
Existen una gran variedad de agentes capaces de dañar las membranas celulares. Entre
los más importantes destacamos:
a) activación de proteasas endógenas
b) toxinas fosfolipasas exógenas en bacterias, venenos de serpientes
c) toxinas formadoras de poros
d) complemento (la secuencia de ataque del complemento, C5-C9)
e) infecciones virales que activan proteasas endógenas o fosfolipasas
f) entrada de Ca++ por cualquier causa
a) el daño sobre las ATPasas de membrana conduce a la tumefacción. Se trata de la
depleción del ATP celular por el bloqueo de la fosforilación oxidativa tal y como ocurre en
la anoxia.
- digitalis actúa sobre las ATPasas del músculo cardiaco.
- en el cerebro la toxina triethyl tin inhibe las ATPasas de los procesos podales de los
astrocitos, ocasionando la tumefacción de los mismos.
b) se encuentran en venenos, toxinas bacteriana y toxinas biológicas que hidrolizan los
fosfolípidos de membrana en lugares específicos.
- en la miositis clostridial de las ovejas y vacas se produce una necrosis muscular
esquelética extensiva por la secreción de potentes fosfolipasas por la bacteria del género
Clostridium
eriitrocitos y vasos sanguíneos
- en la rhabdomiolisis exercional de los perros de raza de carreras greyhounds , aparecen
en los primeros estadíos de la enfermedad enzimas solubles liberados por los miocitos
dañados. El flujo de proteínas también va del plasma y fluido intersticial a la célula.
c) algunas proteínas exógenas se insertan directamente en la membrana para formar
complejos proteicos, que dejan unos
canales, denominados
los mecanismos más importantes de
virulencia en enfermedades de protozooa y
bacterias, e incluyen la lehisporin de la
leishmaniasis, la alfa-toxina de las
infecciones estafilocócicas, la
que degrada las membranas de los miocitos, provocando la lisis de éstos deporinas. Estos sonperfringolisina de la miositis clostridial y la alfa-hemolisina y enterohemolisina de las
infecciones ocasionadas por la
E. coli.d) los componentes del complemento son un sistema de proteínas circulantes. La cascada
de ataque del complemento que activa el C9, necesita del C5-C8, que se inserta en la
membrana creando poros de 100nm de diámetro que causa la lisis celular por permitir la
entrada de calcio y sodio, al desequilibrarse el agua celular.
- MECANISMO DEL DAÑO A LA MEMBRANA
Los agentes tóxicos ocasionan alteraciones en la membrana de varias formas:
a) normalmente por interacción directa con la membrana
b) formación de
radicales libres, que causan la peroxidación de los lípidos de membrana.Lesión por Radicales Libres
Independientemente del mecanismo implicado el resultado es un incremento de la
permeabilidad y pérdida de las funciones especializadas de la membrana.
1.- Los
orbital más externo.
Ejemplos:
Radicales superóxidos: O2-
Peróxido de hidrógeno: H2O2
Ión hidroxilo: OH-
2. Son por lo tanto generalmente altamente reactivos con lípidos, proteínas y ácidos
nucleicos. Por este motivo, la mayoría de ellos existen solamente un corto periodo de
tiempo
3. Fuentes de radicales libres en las células y los tejidos:
a. Absorción de energía radiante (rayos ultravioleta)
b. Reacciones Reducción-oxidación durante los procesos fisiológicos normales
i. enzimas de la cadena respiratoria y oxígeno
ii. Xantina oxidasa
iii. Actividad del citocromo p450 monooxigenasa
iv. NADPH oxidasa
v. Reacción de Fenton:Fe+2 + H2O2…Fe+3+OH- +OHc.
Exposición a toxinas tales como oxígeno, tetracloruro de carbono y muchas
drogas
radicales libres son sustancias que poseen un número impar de electrones en el 4.- Una vez las formas radicales libres reaccionan con los lípidos de membrana, proteínas y
ácidos nucléicos para iniciar se inician reacciones autocatalíticas (radicales libres generan
más radicales libres)
5.- Daño inducido por los radicales libres
a. Peroxidación lipídica de membrana
1) Pérdida de la función de membrana e incremento de la permeabilidad
2) Generación de reacción lipídica de autoperoxidación.
b. Daño en el DNA que conduce a la mutación y muerte
c, Oxidación y desnaturalización de proteinas
6.- Terminación del daño por radicales
a. decaimiento espontáneo
b. inactivación catalítica
c. interacción con scavengers
antioxidantes
Las radiaciones
Las radiaciones letales ionizantes induce la formación de radicales libres bien por la
ionización directa o bien por la acción de productos radiolíticos.
Las toxinas que bloquean el DNA, RNA y vía péptidos
Algunas toxinas pueden producir daño selectivo a cualquier segmento de la síntesis de las
proteica, transcripción de genes a través de la traslación del RNAm en el ribosoma para la
secreción de las proteínas de la célula.
-PEROXIDACIÓN LIPÍDICA Y DAÑO CELULAR
La generación de radicales libres es quizás el mecanismo más común de daño celular y
muchos tóxicos y drogas químicas actúan por esta vía.
-CONSECUENCIAS MORFOLÓGICAS Y FUNCIONALES DEL DAÑO SOBRE LA
MEMBRANA CELULAR
La desagregación y degranulación del RER, causada presumiblemente por la peroxidación
lipídica, puede interferir directamente con la interacción de los ribosomas y el RNAm. A
continuación se producen todos los cambios descritos anteriormente, y actuación del Ca
sobre las mitocondrias y exacerbación de los efectos sobre la célula. Seguidamente se
produce una reducción en la síntesis de proteínas. Concretamente de la apolipoproteína,
sintetizada en los hepatocitos. Esta proteína utilizada en la síntesis en la exportación de los
triglicéridos conduce a un acúmulo de lípidos en el interior del hepatocito, conduciendo a
una lipidosis. De hecho, el acúmulo de lípidos es una de las causas comunes de muchas
formas de daño celular.
Los rasgos descritos son anteriormente por la intoxicación de CCl4 son probablemente el
resultado de una peroxidación lipídica, con la consecuente disfunción de la membrana. Los
rasgos que diferencian sean probablemente la implicación inicial del RER
PATOLOGIA SUBCELULAR
.Cronología patológica subcelular
0-15 minutos: primeros cambios en las mitocondrias
15-30 minutos: distorsión de la membrana plasmática, continua la condensación de la
matriz mitocondrial, aparente dilatación del retículo endoplásmico
30-1 hora: degranulación de los polirribososmas del RER, distensión del compartimento
interno mitocondrial, depósitos amorfos densos.
2-4 horas: tumefacción mitocondrial exagerada gran incremento de volumen, tumefacción
del RER y fragmentación, rotura de la membrana plasmática, condensación de la cromatina
y manifiesta Cariolisis
> 4 horas: fragmentación de todas las organelas, figuras de mielina de la membrana, rotura
de lisosomas al citosol e inicio de la autolisis.
Mitocondrias
Los cambios en la
estructura mitocondrial y
en sus funciones son los
primeros indicadores de
la lesión celular hipóxica.
Inicialmente la
mitocondria sufre una
condensación de
matriz, y a continuación
una tumefacción
altura de las crestas mitocondriales. .Hasta este momento
la lesión celular es de tipo reversible. Si progresa la
tumefacción, los gránulos de la matriz desaparecen y esta
conserva una apariencia aclarada. Se forman unas
condensaciones densas de depósitos amorfos
correspondientes a lipoproteínas y proteínas
desnaturalizadas. Asimismo, la entrada del ión Ca++
provoca depósitos de sales insolubles. Se forman
megamitocondrias, mitocondrias de menor tamano.
lamitocondrial, con disminución de la La Membrana Plasmatica
Es también uno de los primeros orgánulos que sufre los cambios hipóxicos celulares. Se
manifiesta morfológicamente por hinchamiento y pérdida de las estructuras especializadas.
Estas distorsiones se acompañan de cambios en el citoesqueleto, ya que son
especialmente sensibles a las concentraciones de iones y especialmente al calcio.
Sus funciones:
- mantenimiento de la concentración de
iones y agua conservando el volumen
celular y la permeabilidad celular
- receptora de estímulos
- protección física .
El fracaso de
dependiente,
El daño directo de las membranas celulares, tanto de la
plasmática como la de las
organelas, es la segunda vía en importancia de lesión
celular. De hecho, las situaciones anóxicas terminan lesionando las membranas celulares.
Sin embargo, existen diferencias funcionales y morfológicas dependiendo del tipo que
ocurra.
El Ca++ y la membrana
plasmática
Tras el fallo de la bomba de Na/K
se produce una redistribución de
los iones en el interior de la
células. El Retículo
Endoplásmico y otros
compartimentos liberan iones
Ca++ que provocan la activación
de numerosas enzimas que
dañan directamente la membrana
plasmática provocando un círculo
vicioso, además de disminuir el
ATP.
la bomba de Na/K, sistema energéticoEl Retículo Endoplásmico Rugoso
En los primeros estadios sufre una dilatación y fragmentación. Producida por el acúmulo de
agua e iones de sodio en su interior, al atravesar la membrana hacia la luz cisternal, a
continuación se produce una
tarde aparecen consecuencias sobre las proteínas ribosomiales y los ácidos nucleicos.
degranulación y desagregación de los polirribososmas. MásLisosomas
Contienen potentes enzimas hidrolíticos
capaces de digerir todos los componentes del
citoplasma. La evacuación enzimática
provoca con toda seguridad la muerte celular y
por supuesto supone una exacerbación de la
lesión.
Sin ninguna duda
primer cambio debido al flujo de iones yagua antes
de que la lesión celular sea irreversible. La
evacuación de los enzimas al citosol celular antes
de que se vuelva irreversible la lesión es dificil
demostrar. Esto contrasta con lo que ocurre con los
neutrófilos y macrófagos, en los que se secretan en
la célula viva.
la tumefacción lisosomial es elOtras organelas (El Complejo de Golgi)
Interviene en la síntesis proteica y puede sufrir una
atrofia e hipertrofia de los sáculos y acúmulos de
material en el interior. Al igual que las anteriores
también sufre una tumefacción
ALTERACIONES DEL NÚCLEO
- Alteraciones del tamaño (anisocariosis)
- Alteraciones de la forma (anisomorfia)
- Alteraciones de la localización
- Marginación del núcleo
- Centralización del núcleo
- Alteraciones del número (cel.
multinucleadas)
- Alteraciones de la división (anisodiéresis)
- Alteraciones de la estructura
Alteraciones de la cromatina
- Hipercromatosis parietonuclear
- Picnosis
- Cromatorrexis / Cromatolisis - Cariorrexis /
Cariolisis
Alteraciones de los cromosomas
- Alteraciones del nucleolo
- Marginación nucleolar
- Segregación nucleolar
Alteraciones de la membrana nuclear
ALTERACIONES DE LAS MITOCONDRIAS
Alteraciones del tamaño
- Mitocondrias tumefactas o degeneradas
- Megamitocondrias
- Mitocondrias de menor tamaño
Alteraciones del numero
-Aumento/Disminución
Alteraciones en la Localización:
Presencia de inclusiones en la Matriz.
ALTERACIONES DEL RER Y RIBOSOMAS
- Aumento/disminucion de RER y ribosomas
- Degranulacion del RER
- Condensacion y acumulacion. de protei'nas en el interior de cisternas.
- Fragmentación o rotura de cisternas de RER
ALTERACIONES DEL REL
- Aumento del numero de cisternas
- Dilatación y vesiculacion difusa de cisternas
- Fragmentación o rotura de cisternas
- Inactivación de enzimas detoxicantes
ALTERACIONES DEL COMPLEJO DE GOLGI.-.
- Hipertrofia del complejo del Golgi
- Atrofia del complejo de Golgi
- Acumulo de material
ALTERACIONES DE LOS LISOSOMAS
- Grandes lisosomas con material acumulado
- Figuras de mielina
- Gránulos de lipofuscina
ALTERACIONES DE LA M. PLASMÁTICA
-Lesiones mecánicas
-Lesiones enzimáticas/tóxicas
-Lesiones inmunes
INCLUSIONES CELULARES
# CITOPLASMATICAS
- Gránulos de secreción.
- Sustancias almacenadas.
*Glucógeno: Diabetes y Glucogenosis.
* Lípidos: Degeneración Grasa.
* Proteínas: Hialina en riñón en TCP
- Pigmentos endógenos: Hb, Hs, biliares,etc
- Cristaloides: Uratos, Oxalatos, Fosfatos.
- Vacuolas.
- Víricas:
* Estomatitis vesiculosa, Rabia * Viruela entodas las especies
- Parásitos: Coccidios, Toxoplasmas
# NUCLEARES
- Organelas Citoplasmicas: Mitocondrias, C.G, RE.
- Inclusiones Paraplásmicas: Glucógeno, lípidos.
- Cuerpos filamentosos.
- Cuerpos protéicos de aspecto paracristalino.
-
Parvovirus *
- Metales pesados: Plomo, Bismuto.Viricas: # Hepatitis Virica Canina, Moquillo # Rinotraqueitis infecciosa,
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